این دسته ی دارویی با مهار بازجذب سروتونین باعث افزایش غلظت آن می شوند. وجود مقادیر بیشتر سروتونین در فضای سیناپسی باعث انتقال سریعتر پیامهای عصبی میشود.

تنوع در پیش سازها، گیرنده ها و مسیرهای بیولوژیکی سروتونین باعث میشود اثرات درمانی گسترده داروهای SSRI و همچنین عوارض جانبی آنها توجیه پذیر باشد. مخصوصا که اثرات ابتدایی این داروها بیشتر عوارض جانبی را شامل میشود. یک فرضیه برای توضیح این اثرات این است که سروتونین در نواحی خاصی از بدن که انواع خاصی از گیرنده های سروتونین وجود دارند، افزایش می یابد. همچنین کاهش حساسیت این گیرنده ها در همین نواحی باعث ایجاد تولرانس نسبت به عوارض جانبی میشود. اثرات درمانی خاص این داروها را میتوان با توجه به تطابق زمانبر نوروشیمیایی و غیرحساس شدن اوتورسپتورهای سروتونین نوع 1A در هسته های Raphe در midbrain توضیح داد. بیش از چهارده نوع گیرنده ی سروتونین در بدن وجود دارد که میتوان آنها را در سه خانواده ی اصلی شامل 5HT1، 5HT2 و 5HT3 قرار داد.

با روشن شدن مسیرهای مولکولی و سلولی که عملکرد نورون ها را تنظیم میکنند، تحقیقات به سمت متمرکز شدن بر مسیرهای سیگنالینگ درون سلولی، بیان ژن ها و ترجمه پروتیین ها به عنوان نحوه ی اثر داروهای ضد افسردگی پیش میروند. در این زمینه یکی از عناوین اصلی تحقیق در مورد مکانیسم های نوروپلاستیسیتی است که به عنوان یک فرایند بنیادی در روند یادگیری و حافظه و همچنین توانایی سیستم های نورونی برای تطابق یافتن با محرک های محیطی و ایجاد پاسخ های مناسب برای مواجهه با محرکهای احتمالی در آینده، عمل میکند.

نوروپلاستیسیتی از طریق مکانیسم های پیچیده ای شامل: تنظیم مکانیسم های آزادسازی نوروترانسمیترها در نورون های پیش سیناپسی، سیگنالینگ یون کلسیم در نورون های پست سیناپسی، تعداد زیرواحدهای گیرنده ی AMPA گلوتامات و افزایش تعداد و عملکرد سیناپس ها اعمال میشود. به طور مثال، استرس مداوم مدارهای نورونی در مغز را از طریق قطع سیگنالینگ درون سلولی و اثر بر تعداد و عملکرد سیناپس ها تغییر میدهد. مصرف طولانی مدت داروهای SSRI میتواند باعث افزایش پلاستیسیتی سیناپس و مانع نقایص سیناپسی ناشی از استرس شود. همچنین مصرف این داروها، باعث افزایش بیان   BDNF(یک فاکتور محرک رشد نورون که نقش مهمی در شکل گیری و حیات نورون ها دارد) و گیرنده ی آن در کورتکس پره فرونتال و هیپوکمپ میشود.